摘要：中药复方制剂的生产工艺决定着中药复方制剂安全、有效的物质基础，是影响中药复方制剂质量的关键因素。研究中药复方制剂生产工艺的特点，探讨符合中药复方制剂特点的工艺研究模式，对科学合理设计中药复方制剂的工艺路线和优化工艺条件具有指导意义。通过对中药复方制剂生产工艺研究存在的问题进行分析和思考，结合《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则（试行）》中的基本原则和要求，提出基于中药复方制剂特点开展中药复方制剂生产工艺研究的思路，以期为中药复方制剂的工艺研究提供参考与借鉴。

中药复方制剂是中医临床用药的主要形式，也是中医药传承创新的重要载体，是目前中药新药研究开发的主要方向。中药复方制剂的生产工艺决定着中药复方制剂安全、有效的物质基础，是影响中药复方制剂质量的关键因素。研究中药复方制剂特点的生产工艺特点，探讨符合中药复方制剂特点的工艺研究模式，对科学合理设计中药复方制剂的工艺路线和工艺条件具有指导意义。国家药品监督管理局药品审评中心于年11月27日发布《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则（试行）》[1]，明确中药复方制剂生产工艺研究应遵循“尊重传统用药经验”“质量源于设计”“整体质量评价”和“工艺持续改进”等基本原则和要求。

本文通过对中药复方制剂生产工艺研究存在的问题进行分析和思考，分析、解读《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则（试行）》提出的基本原则和要求，提出基于中药复方制剂特点开展中药复方制剂生产工艺研究的思路，以期为中药复方制剂的工艺研究提供参考与借鉴。

1中药复方制剂生产工艺研究存在的问题

从既往中药复方制剂生产工艺研究申报资料来看，中药复方制剂的工艺研究存在的主要问题有：对传统用药经验重视不足或缺乏对已有人用经验的中药制剂工艺的必要理解，工艺研究思路缺乏逻辑性和科学性，不重视工艺的持续改进等，这些问题影响中药复方制剂工艺研究设计，可能导致中药复方制剂生产工艺研究偏离了中药复方制剂生产工艺研究设计的目的，甚至可能将临床的有效方剂制成低效或无效的中成药。

1.1对传统用药经验理解和重视问题

中药复方制剂大多来源于具有临床应用经验和确切疗效的中药方剂，传统用药经验中蕴含着丰富的制剂经验和用药要求、重要的有效性和安全性信息，对于中药复方新药的研发尤其是生产工艺研究具有重要的参考价值。从目前中药复方新药申报情况来看，对传统用药经验中有关饮片炮制、工艺等制剂经验、剂量等方面信息普遍重视不够。

1.1.1饮片炮制传统中药炮制方法是依据长期临床用药经验概括总结出来的，其目的在于药材炮制后，能使其达到易于吸收、引药入经、改变药性、降低毒性、提高药效等作用。中药制剂中处方药味采用何种炮制方法，生用还是制用，应根据临床需求、临床应用情况而决定。如生甘草味甘性凉，可以清热解毒、调和诸药；蜜炙后则甘温主补，其功能偏补中益气、润肺止咳[2]。如果不遵从临床使用炮制方法等情况，可能影响药物的临床疗效和安全性。另外，中药材及饮片市场上质量参差不齐现象也侧面反映出中药材炮制不规范的问题，如在《年全国中药材及饮片质量分析报告》中发现饮片不按炮制规范生产、加工不到位的问题突出[3]，如盐菟丝子仅口尝有盐味而未炒制，法半夏炮制时未加甘草煮汁制；姜半夏炮制时有的加入白矾过量超标，有的未加姜汁制；制何首乌、熟地黄炮制不到位；附子、制川乌为了减毒而炮制过度等，不规范的炮制必将影响中药饮片的安全性和有效性，若使用此类饮片进行生产必将影响制剂质量。

1.1.3剂量中成药存在临床疗效不及相应汤剂的问题[8-12]，究其原因，临床方剂成药化研究过程中多偏重剂型及工艺方面，甚至一味降低服用剂量，对其临床人用历史经验，特别是剂量方面往往重视不够。如对《中国药典》年版中个中成药及其药味剂量分析认为[13]，处方中大部分药味日服饮片量小于药典中单味饮片用量，且无论是其处方中单味药的日服剂量还是处方日服总剂量，均远小于中医临床汤剂常用剂量。

中成药大多来源于古代医籍和临床经验方，是汤剂用药形式的进一步发展。在由临床汤剂转化为中成药的研究过程中，应充分考虑原有处方剂量和用法对临床疗效的影响。虽然影响中成药疗效的因素很多，特别是提取、纯化等工艺过程可能影响药物成分和药效作用的变化，简单套用临床经验方的药味剂量不尽合理，但在新药研发阶段，尊重临床用药剂量，加强量效关系的研究，是新药研制过程中值得注意的问题[13]。

1.2中药复方制剂生产工艺的研究逻辑问题

中药复方制剂工艺研究的目的是将安全有效的临床经验方成功转化甚至优化为中药复方新药，使其符合工业化生产和便捷服用等要求，并达到质量的稳定和均一。设计科学、合理的工艺路线至关重要，它是生产工艺研究的基础和核心。若设计不合理，将会影响安全性和有效性。如何说明工艺研究设计科学合理与否，需要明确研究设计应遵循的基本原则，理清研究设计的思路，通过研究数据说明工艺确定的科学合理性，研究数据与结果之间应有明确的逻辑关系。

以来源于临床有效方剂的中药复方制剂新药研究资料为例，申报资料往往缺乏临床应用情况的介绍；缺乏与临床应用情况的比较研究资料；工艺路线和工艺条件的筛选研究不是以探讨临床应用有效的物质基础、有效性、安全性确定合理的工艺为目的；研究采用的试验设计方法、评价指标难以说明工艺研究的合理性，而这些正是取得科学评价结论的基础。如提取工艺研究，未考虑到中药复方应用的传统工艺是提取纯化工艺设计的主要基础或依据，常根据处方药材中所含某一指标成分的存在状态、极性、溶解性等理化性质设计工艺路线，习惯于借鉴如正交试验等科学实验方法来研究、设计中药制剂工艺，往往采用方中某一药味中有效成分或指标性成分具有较高的含量或转移率为目标来考察影响水煎煮或醇提的因素如提取次数、加溶媒量、提取时间等来研究确定提取工艺参数。上述工艺研究模式忽略了中药复方制剂的特点，忽略了中药制剂设计的基本原则和要求。所开展的这些研究既不能说明所选择考察指标的科学合理性，也不能仅凭借简单的指标成分考察结果来确定工艺[5]。

1.3生产工艺的持续改进问题

工艺持续改进包括2个方面内容，一是上市前各研究阶段的工艺持续改进，二是上市后通过对产品的进一步了解而开展的工艺改进。目前的申报资料反映出工艺研究缺乏持续改进的思路和理念，如中药复方制剂中经常使用挥发油提取，小试、中试所用设备或仪器的提油得率往往较高，而大生产常用的多能提取罐或常压蒸馏装置的提油得率显著降低。此时就需要对挥发油提取工艺在商业规模生产条件下的适应性进行研究，必要时需对生产设备和条件进行改造，使挥发油提取设备的结构更合理，并从保证蒸馏的蒸汽量、使用合理粒径的物料投料、保持合适的冷凝液温度等方面进行优化[14]，而不仅仅是照搬小试、中试确定的工艺参数，或仅是对具体的工艺参数一致性的简单比较，罔顾生产规模对药品质量的影响，此时更应